（“九期一”（甘露特钠，代号GV-971）的原立异药样品模型。图/新华）
11月2日，国家药品监督管理局“有条件同意”了一款用于医治轻度至中度阿尔茨海默病的新药——甘露特钠胶囊，商品名“九期一”，代号GV-971。
当晚9:25，该药研制单位之一上海绿谷制药有限公司发布音讯称，这款新药“填补了这一范畴17年无新药上市的空白”，是“我国原创、世界首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病医治新药”。
新闻媒体报导很快将这则新闻推上微博热搜。但随后，一些专业技术人员开端剖析与质疑其“药物效果机理阐释不明”“Ⅲ期临床实验周期过短”“效果点评依据不充分”等问题，乃至绿谷制药也被挖出多年前对“抗癌神药”进行虚伪宣扬的旧闻。
实际上，九期一仅仅被“有条件同意”，国家药监局在官方网站公示称，“要求请求人上市后继续进行药理机制方面的研讨和长时刻安全性有效性研讨，完善寡糖的剖析办法，准时提交有关实验数据。”
从肠道到大脑
11月3日，九期一新药上市发布会在上海市政府新闻发布厅举办。中科院上海药物研讨所学术所长、GV-971首要发明人耿美玉在会上解说：九期一经过重塑肠道菌群平衡，按捺肠道菌群特定代谢产品的反常增多，削减外周及中枢炎症，下降β-淀粉样蛋白堆积和Tau蛋白过度磷酸化，然后改进认知功用障碍。靶向脑-肠轴的这一一起效果机制，为深度了解九期一临床效果供给了重要科学依据。
阐释这一效果机理的关键性论文于2019年9月宣告在中科院主管的学术期刊《细胞研讨》（Cell Research）上，题为《寡聚糖钠盐医治重塑肠道微生物群，按捺肠道细菌氨基酸型神经炎症，按捺阿尔茨海默病的发展》，耿美玉为通讯作者。
阿尔茨海默病（AD），又称晚年痴呆，是一种神经系统退行性疾病，自1906年世界首例患者被报导至今，其发病机理和医治办法仍是世界难题。该病典型的病理特征是β-淀粉样蛋白在大脑中堆积构成“斑块”，以及Tau蛋白过度磷酸化构成“神经原纤维缠结”。相应地，世界上抗阿尔茨海默病药物研讨首要也是针对β-淀粉样蛋白和Tau蛋白这两个靶点。
在上述论文中，耿美玉团队提出了“GV-971的效果机制：经过重塑肠道菌群平衡、下降外周相关代谢产品苯丙氨酸/异亮氨酸的堆集，减轻脑内神经炎症，从而改进认知障碍，到达医治AD的效果”。
在她所述的整个效果机制中，“重塑肠道菌群平衡”是近年鼓起的抢手研讨范畴。美国罗格斯大学运用微生物学冠名讲席教授、上海交通大学特聘教授赵立平曾提出“慢性病的肠源性学说”。该学说以为，肠道细菌的代谢物能够进入人的血液。其间，有害菌可发生神经毒素、致癌物质和游离抗原，能引起儿童自闭症、晚年痴呆、肥胖症、糖尿病、冠心病，乃至癌症等各种慢性病。
“如果说改动肠道菌群下降炎症是GV-971效果机制之一、是其间一块柱石，那么至少这块石头是千疮百孔的。”赵立平告知《我国新闻周刊》，依据上述耿美玉在《细胞研讨》所发论文的第四幅图，小鼠服用GV-971后，一种典型条件致病菌“脱硫弧菌科”显着增加，而一种能够发生丁酸盐、下降炎症的有益菌“罗斯氏菌”却削减了。
对此，赵立平说，“GV-971促进了能够引发炎症的条件致病菌的成长，削减了能够抗炎的短链脂肪酸发生菌的成长。这样的菌群改动不光不支撑‘经过改动菌群来下降炎症’的定论，其实便是否定了该研讨定论。”
在耿美玉宣告论文的同期《细胞研讨》杂志上，美国华盛顿大学圣路易斯医学院神经系统疾病中心主任、系主任大卫·霍尔兹曼（David M. Holtzman）宣告了谈论《微生物群落：阿尔茨海默病的靶点？》。在耿美玉本年的一次揭露讲演中，她称这是“同期世界尖端专家的亮点评述，给予高度认可”。
实际上，霍尔兹曼的文章终究这样写道：虽然这项研讨提醒了肠道菌群平衡或许是药物GV-971的效果机制之一，但这并不能扫除其他或许的机制。可是毫无疑问，作为减缓阿尔茨海默病的新策略，这些支撑经过GV-971或其他办法调理肠道菌群的观念的数据，需求被进一步探究。
跟着九期一的高调露脸，与耿美玉有关的其他学术问题也引起重视。在以“讨论及评定科学研讨”而著称的网站Pubpeer上，有网友指出，耿美玉此前在不同期刊宣告的四篇论文存在多处疑似图片旋转、裁剪、重复等问题。随后，其间一篇论文的通讯作者谢作权在Pubpeer上回应称：榜首作者无意中运用了过错的实验图片，咱们将会对论文进行订正。
谢作权是耿美玉团队的成员，他现在是中科院上海药物研讨所副研讨员。这篇宣告在《癌症杂志》（Journal of Cancer）的论文中，耿美玉是该篇论文的署名作者之一。而被网友提出质疑的上述四篇论文中，有两篇的通讯作者是耿美玉。
临床实验“折线”
本年9月底在姑苏举办的一场医药立异与出资大会上，耿美玉团队发布了GV-971临床Ⅲ期实验效果，经过为期36周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床实验，GV-971“极端明显地改进晚年痴呆患者的认知功用障碍”，其依据是认知功用点评量表ADAS-cog12的评分，GV-971组较安慰剂组的均匀改进值为2.54。
在耿美玉展现的“ADAS-cog各访视实测值相对基线改动趋势”折线图上，临床实验刚开端时，GV-971组与安慰剂组的分值在同一起点，均为零，向上为“改进”，向下为“恶化”。实验的前24周两组改动趋势同步，前四周均显着上升，第4~12周，增速减缓，第12~24周同步细微下降，以第24周为分水岭，GV-971组的曲线显着上升，而安慰剂组却忽然下滑，降至0.16。
“我对安慰剂组的改进和敏捷下降感到十分困惑，而且以为，更大规划的重复实验也不会证明这一点。”《科学》杂志子刊《科学转化医学》的药物研制谈论员、资深药物研制人员德瑞克·洛夫（Derek Lowe）在给《我国新闻周刊》回复的邮件中写道。
一起，“仅凭认知功用点评量表ADAS-cog12判别首要效果”被质疑过于单一。ADAS-cog12是一个总分为70分的量表，最重要的包含单词回想、单词命名、物体命名、回想测验指令、口头语言表达等部分，观察员依据被测者反响打分，归于片面点评系统。
美国食物药品监督管理局（FDA）曾主张药厂开发阿尔茨海默病药物时尽量多用会集认知量表确保丈量的精度，2018年，FDA发布了有关阿尔茨海默病的监管攻略，提出关于前期阿尔茨海默病患者，能够终究靠生物标志物的改进作为效果的依据，如脑脊液中的Tau蛋白水平，但这些都没有呈现在GV-971Ⅲ期临床实验数据陈述中。
Ⅲ期临床首要牵头研讨者、上海交通大学医学院隶属精力卫生中心晚年精力疾病诊治中心主任兼科主任肖世富回应媒体时称，“做脑脊液查看是可行的，可是绝大多数我国老人和家族都回绝进行抽取脑脊液的检测，以晚年斑显像作为非必须或支撑性指标，在欧美可行，但国内没有同意用于临床。临床实验的实在的状况不或许像实验室里想象的那么理想化。”
另一处质疑则指向“实验周期过短”。“以阿尔茨海默病药研范畴的标准来看，36周仍是太短了，或许需求服用药物两年（104周）以得到更清晰的效果。”德瑞克·洛夫说。
加拿大滑铁卢大学公共卫生和卫生系统学院副教授马克·奥勒莫斯在承受《科学》杂志网站采访时标明，“我想说ADAS-Cog的2.54改进值在临床上并不重要，我还要指出，一项为期36周的研讨太短了，无法点评任何阿尔茨海默病药物的中长时刻影响。”
“GV-971现在还不契合美国的批阅标准。” 美国拉斯韦加斯大学归纳健康科学学院大脑健康系研讨教授、神经退行性疾病专家杰弗里·卡明斯在《科学》杂志网站的报导中标明，“美国要求在两项认知才能指标上取得明显效果，而且一般需求两项活跃的III期临床实验。”
在曩昔二十多年中，全球320余个进入实验阶段的医治阿尔茨海默病新药宣告失利，大多“死”在II/III期临床实验上，底子原因是没有效果或呈现不良反响，全球各大制药公司为此烧了千亿美元的研制经费。跨国制药公司辉瑞上一年宣告中止对阿尔茨海默病的药物研讨，并辞退了300名相关研讨人员。到现在，美国FDA同意运用的抗阿尔茨海默病药物只要5种，其间距今最近的获批药物美金刚也现已上市十七年了。
上月底，美国生物科技公司百健宣告将于2020年头为其研制的抗阿尔茨海默病新药aducanumab上市提出请求，这一音讯使其当日盘前买卖股价飙升37％。而实际上，百健曾因数据质量上的问题而中止过aducanumab的临床实验，整个进程好事多磨。
绿谷制药2018年11月16日提交了新药上市请求，据其官方宣扬，此次获批其实是经过“优先审评定批程序”。依据我国食物药品监管总局2017年12月发布的《总局关于鼓舞药品立异实施优先审评定批的定见》，可被优先审评定批药物中，就包含可医治“晚年人特有和多发的疾病”。
依照该《定见》对“有条件同意”的规则，在取得批阅后，还需请求人提交相关临床材料，但对怎么吊销“有条件批阅”，没有有具体的操作标准。《我国新闻周刊》就此致函国家药品监督管理局，至发稿时没有得到该局事务司的回复。
从“海洋”到绿谷
绿谷发布的音讯称：九期一是由我国科学院上海药物研讨所耿美玉研讨员领导研讨团队，坚持22年，在我国海洋大学、我国科学院上海药物研讨所与上海绿谷制药有限公司接续尽力研制成功的原立异药。
在发布会的第二天，耿美玉曾作业过的我国海洋大学在其官方汹涌账号上宣告《医治阿尔茨海默病海洋新药“971”诞生记》，文中写道：我国海洋大学是“971”的原始立异发现并将其面向临床研讨的原研单位；中科院上海药物所和上海绿谷制药在临床研讨开发方面均发挥了各自优势、作出了突出贡献。
1995年，长时刻研讨海洋药物的我国海洋大学教授管华诗中选我国工程院院士，其时32岁的耿美玉从我国海洋大学的助教晋升为讲师，正在日本东京大学攻读药学博士。
1997年，耿美玉博士结业，成为我国海洋大学教授。据《诞生记》一文，也是在这一年，管华诗团队在褐藻寡糖中挑选发现了抗阿尔茨海默病的寡糖片段，依照团队此前对褐藻胶的嵌段别离提取，这段寡糖片段即代号为“1”的聚甘露糖醛酸，故取名“971，尔后开端立项并打开对971的成药性研讨。
2005年，我国海洋大学海洋药物与食物研讨所与我国医学科学院我国协和医科大学基础医学研讨所一起宣告了《酸性寡糖对阿尔茨海默病模型小鼠脑内基因表达的影响》，耿美玉为作者之一。2006年5月，耿美玉脱离我国海洋大学，来到中科院上海药物研讨所，两个月后，“971”取得药物临床实验批件，并于2007年末启动了Ⅰ期临床实验。
（11月3日，新药首要发明人、中科院上海药物所研讨员耿美玉（右六）在绿谷研讨院和研讨团队部分成员合影。图/新华）
就GV971的研制进程，《我国新闻周刊》别离联系了我国海洋大学与绿谷制药要求采访。前者标明，将另择时刻组织对管华诗团队的采访。而绿谷集团则称，“此次新药获批的新闻发布由上海市政府和中科院主导，以新闻发布会材料为准”。
据媒体揭露报导，绿谷集团成立于1997年，早年主打产品是陕卫“药健字”号的中华灵芝宝。在2003年1月国家规则一切“药健字”保健品中止出产前， 中华灵芝宝又从头请求“国药准字”B20020428批号，并更名为“双灵固本散”，宣称用于医治癌症。该药每盒200克，价格1590元，一般三个阶段下来要2.5万元，当年该公司仅这一种药的年出售额就超越8亿元。据报导，2002年起，双灵固本散屡次进行虚伪宣扬，有的还配以专家教授的研讨论文。
据不完全查找，1999年起，《中医药研讨》杂志就曾刊登过一篇名为《中华灵芝宝及其首要成分对鼠肝脏脂质过氧化的影响》的文章。2002年，《癌症》杂志刊登了《灵芝精粉和孢子粉混合物按捺肿瘤细胞成长的实验研讨》。其间多篇文章的署名都有中科院上海药物研讨所研讨员丁健的姓名。丁健于2009年中选我国工程院院士，在2004~2013年间出任中科院上海药物研讨所所长，另据天眼查显现，他一起仍是上海绿谷制药有限公司副董事长。
2007年4月，双灵固本散的批号被刊出，西安绿谷被要求中止出产和出售并召回已上市产品。该公司其后又推出新一代抗癌保健食物绿谷灵芝宝，也因虚伪宣扬而被屡次曝光。
现在，绿谷借抗阿尔茨海默病新药九期一，又与中科院上海药物研讨所一起开端了一个新的故事。
据《解放日报》旗下的上观新闻报导，2009年，中科院上海药物所所长丁健告知绿谷制药董事长吕松涛，耿美玉研讨员带领团队研制的抗阿尔茨海默病候选新药“GV-971”已完结I期临床研讨，其效果机制是全新的，与世界干流新药研制机制全然不同，有望成为一款我国原立异药，完毕全球多年来无抗阿尔茨海默病新药获批上市的前史。
丁健向吕松涛宣布约请后，吕松涛与耿美玉进行了面谈。“在介绍‘GV-971’的研制进程、效果机制和未来远景时，耿教授的自傲、骄傲和振奋之情深深感染了我。”吕松涛回想道。听完她的叙述，吕松涛对她说：“药物的效果机制，我不了解，但我了解了你。”
据天眼查显现，上海绿谷制药有限公司成立于2000年5月，由中科院上海药物研讨所与上海绿谷（集团）有限公司一起组成。2013年2月，上海绿谷集团又与辽宁省本溪市政府签署了出资10亿元的“本溪绿谷医药产业园项目出资协议书”，项目建成后，将在此出产抗晚年痴呆症药物为主的多种一类药物。上海绿谷（本溪）制药有限公司与上海绿谷（本溪）生物科技有限公司的法人均为吕松涛。
在11月3日的新闻发布会上，耿美玉标明：“惯例来讲，一个药物一切材料悉数正式陈述完结之后才能够提交并发新药证书，可是国家药监局考虑到AD（即阿尔茨海默病）患者需求量十分大，而且特别是根据现在现已完结的大鼠致癌实验效果，标明这个药物与致癌性没有一点相关性，所以答应咱们先上市，一起三个月内把材料补交上去。”
耿美玉弥补道，新药研讨是一个长时刻进程，需求在更多患者傍边得到验证。现在基础研讨是冰山一角，接下来会依照国家药监局的要求，做新药上市后再点评及实在世界的研讨，现在绿谷正在活跃推动世界三期多中心的研讨。现在美国FDA和欧洲EMA都完结了榜首次预辩论的交流作业。
