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常识科普干细胞医治类风湿性关节炎改进痛苦和阻断恶化

发布日期:2019-11-08 作者:康瑞云健康

原标题:知识科普|干细胞治疗类风湿性关节炎:改善疼痛和阻断恶化

类风湿关节炎(RA)——号称“不死的癌症”!

类风湿关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性炎症性关节病,以关节持续滑膜炎和全身炎症为特征。主要病理机制在于涉及多种免疫细胞的异常激活,导致持续慢性炎症;炎症刺激成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)具有侵袭性,可导致关节损伤和破骨细胞活性增强介导过度的骨吸收[1, 2]。

在美国,超过5000万成人和30万儿童患有某种类型的关节炎。这在女性中最为常见,并且随着年龄的增长而发生的频率也慢慢变得高。

常见的关节炎症状包括肿胀、疼痛、僵硬和活动范围缩小,可能会在几年内保持不变,但跟着时间的推移,会出现不断地加重。严重的RA会导致不能进行日常活动,使走路或爬楼梯变得困难。RA除了小关节破坏外,还可以侵犯皮肤、眼睛、肺、心脏、肾脏、唾液腺、神经组织、骨髓血管等组织器官。

RA不同于骨关节炎,RA属于自身免疫性疾病,常常破坏四肢的小关节为主;而骨关节炎是虽然也有慢性炎症,但不属于自身免疫性疾病,病变部位以大关节为主

目前,RA的治疗主要依赖于非甾体抗炎药(NSAID)、糖皮质激素和改良型抗风湿药物(DMARDs),这些药物能显著改善患者的症状;然而,经常使用这些药物会导致严重的不良反应,包括感染、骨髓抑制、肝肾功能损害。虽然一些生物制剂取得不错的疗效,约30%的患者在试验中对治疗没有满意的反应。即使达到临床缓解,软骨和骨损伤也继续进展。

因此,一个具有挑战性的目标是通过永久免疫耐受诱导炎症缓解,防止关节结构持续恶化,并修复现有损伤

造血干细胞治疗RA

由于免疫细胞来源于造血干细胞,是造血干细胞的子代细胞,因此推测RA中可能存在造血干细胞的功能缺陷,导致子代的免疫细胞异常持续激活,不能识别友军和敌军。

RA患者的骨髓CD34+细胞数量较少,具有缺陷的克隆形成潜能,而且体内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)能加剧骨髓干细胞的损伤[3]。循环造血干/祖细胞(HSPC)也减少,大约10-15%的HSPC表现为增殖障碍,出现定向细胞分化障碍,同时伴随着端粒长度变短[4, 5]。

一个涉及15个临床中心76名难治性RA患者的临床研究显示自体造血干细胞移植治疗难治性RA有较好的耐受性,并在短期内取得相当积极的反应;大多数患者有显著的反应,超过50%的患者在12个月内达到了美国风湿病学会的50%的改善(ACR50);健康评估问卷(HAQ)在18个月内显著减少;与RF阳性患者相比,RF阴性患者对HSCT有更良好的反应。然而,大多数患者在6个月后出现了疾病发作[6]。即使纯化自体造血干细胞后再进行移植,也同样面临着大多数RA患者复发的问题[7]。

这说明自体造血干细胞治疗RA患者的长期疗效不好,可能患者局部存在一些影响造血干细胞正常分化为免疫细胞的因素。因此,能够使用异体健康的造血干细胞移植治疗难治性RA[8]。

间充质干细胞治疗RA

MSCs具有强大的免疫调节功能,能够最终靠一系列机制调节炎症反应,包括适应性免疫反应和先天免疫反应。这包括抑制T细胞的增殖和功能,抑制B细胞,抑制树突状细胞的成熟,促进巨噬细胞向抗炎表型的极化,以及抑制NK细胞,诱导CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞(Tregs)[9, 10]。

动物实验研究提示MSCs治疗RA的机制包括:(1)降低血清中炎性细胞因子和趋化因子的浓度;(2)减少抗原特异性Th1/Th17的增殖,转移淋巴结和关节中的Th1/Th2类反应;(3)诱导抗原特异性CD4+CD25+Foxp3+T细胞(Treg细胞)或TR1(IL-10+CD4+)细胞的产生;(4)抑制成纤维细胞样滑膜细胞(Flss)和破骨细胞的活化。

在RA患者中,MSCs能抑制免疫反应,同时促进调节性T细胞(Treg)的增殖[11]。成纤维细胞样滑膜细胞(Flss)和破骨细胞的活化也参与了RA的发病机制。MSCs也能抑制FLSS的增殖、侵袭和炎性因子的分泌[12, 13]。MSCs对NFκB配体的受体激活剂诱导的破骨细胞分化有很强的抑制作用[14]。

MSCs还能抑制RA患者的巨噬细胞的极化,使巨噬细胞从炎症类型转变为抗炎类型,从而改善局部炎症微环境[15]。

但是RA患者骨髓MSCs的增殖能力、迁移能力、免疫抑制能力和表达分泌血管内皮生子因子的量均有所下降[16, 17]。RA患者骨髓MSCs的增殖潜能降低与端粒长度过早丢失有关[16]。RA患者骨髓MSCs因低表达CCL2蛋白而导致MSCs的免疫抑制功能受损[17]。因此,异体健康的MSCs成为治疗RA的必然选择。

4例RA对DMARDS和至少1种抗肿瘤坏死因子α药物耐药的患者,静脉注射异体健康骨髓MSCs是安全的,3/4的患者在移植后1个月和6个月时血沉、疾病活动评分(DAS)和疼痛视觉模拟评分(VAS)评分均下降;2例患者病情改善后分别在7个月和23个月时复发,2例患者无应答[18]。

2018年我国的一项临床研究显示MSCs治疗活动期RA患者,疗效好的患者体内的干扰素-γ的浓度比较高(>2pg/ml),对MSCs没有反应的患者体内的干扰素-γ的浓度很低,疗效和干扰素-γ的浓度成正相关变化[19]。

136例活动期RA患者除接受DMARDs外,静脉注射脐带间充质干细胞UC-MSCs(每人4千万个MSCs,1-2次),与对照组36例(DMARDs治疗组)相比,均有明显的临床改善;疗效维持3~6个月,且与外周血中Tregs比例增高相关[11]。在这个研究中,发现外周血Treg细胞的数量可当作疗效的客观指标之一,Treg细胞的数量恢复到正常或者接近正常水平,RA的症状缓解就较明显

Treg细胞在免疫系统中很重要,能维持免疫平衡和诱导免疫耐受。如果Treg细胞数量减少,不能限制效应性T细胞的攻击性,导致不能维持免疫平衡,那么将出现自身免疫性疾病。如果额外补充Treg细胞或者促进Treg细胞的增殖,使免疫重新恢复平衡,则不出现自身免疫疾病(见图)。

在一项多中心、剂量递增、随机、单盲(双盲)、安慰剂对照的Ib/IIa期临床试验中,46例活动期难治性RA(至少两种生物制品无效)患者静脉注射异体脂肪MSCs(Cx611),总体耐受性良好,3个月内没有毒性证据;但3个月后这种趋势并不持久,这表明RA的细胞治疗需要重复给药[20]。另外,在9名患者身上检测到了针对脂肪MSCs的抗HLA-I类抗体,但是没发现抗HLA-II类抗体[20]。

在这个临床研究中,最常见的不良反应依次为发热(9例,17%)、呼吸道感染(8例,15%)、头痛(6例,11%)、尿路感染(6例,11%)、恶心(5例,9%)、关节痛(3例,6%)、乏力不适(3例,6%)和呕吐(3例,6%)。

2018年韩国报道脐血来源的MSCs治疗9名RA患者的Ia期临床试验,单次静脉注射2千5百万、5千万、1亿三个剂量,治疗4周后,9名RA患者的DAS28-ESR评分从4.53±1.35降到2.93±1.22、疼痛VAS评分从64.8±20.2降到46.9±29.1;而且最高MSCs剂量组的炎症因子下降最明显[21]。

在蛋白多糖诱导的关节炎小鼠关节内注射荧光素酶转染MSCs,根据生物发光成像显示,MSCs在关节内滞留最多4-5周,但是没在关节腔外观察到MSCs[22]。这说明MSCs在关节腔内能被机体关节组织所清除,这也提示需要反复多次注射才能维持疗效。

总的来说,间充质干细胞(MSCs)治疗类风湿性关节炎(RA)的机制在于2点[23]:①,免疫调节,抑制免疫反应,消除炎症,促进Treg细胞恢复到正常水平,从而维持免疫的平衡;②,在免疫调节的基础上,促进软骨细胞和成骨细胞的增殖,抑制破骨细胞的活性,从而促进软骨再生和破损骨组织的修复(见图)。

综上所述,同种健康异体的造血干细胞(HSCs)和间充质干细胞(MSCs)均是治疗难治性RA的一种相对安全有效的方法。基于MSCs具有较强的免疫调节能力和较低的免疫原性,更适合于难治性RA患者的治疗。

但是依然有少部分人不能取得很好的效果,可能在于患者体内的环境限制了MSCs的功能;而且大部分RA患者在一段时间过后,病情会复发,原因很可能在于输入的MSCs并不能长期存活,需要MSCs反复经常使用。

已经破坏和变形了的关节,干细胞虽不能让它恢复原来健康的模样,但干细胞可以改善疼痛和阻断恶化。

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